小儿慢性肾功能衰竭

流行病学：CRF小儿中的发生率国内尚无确切数据，国外报道为4～5/100万。 Topel统计欧洲37个肾移植中心总结286例，＜15岁儿童肾移植病例，其终末期肾病的分布：慢性肾小球肾炎52.3%，慢性肾盂肾炎20.8%，遗传性肾病8.0%，血管性肾病4.5%，多囊肾3.0%，药物性肾病2.4%，先天性肾发育不全1.6%，其他(包括胱氨酸沉积症、草酸盐沉积症、Alport综合征、溶血尿毒综合征)7.4%。然而，要注意到，反流性肾病是小儿终末期肾衰的重要原因之一，复旦大学儿科医院的资料表明在小儿慢性肾功能不全的病因中，虽然获得性肾小球疾病仍占重要地位(占45.9%)，但已与先天性和遗传性肾脏疾病已平分秋色(占45.9%)。与10年前我院资料相比，病因结构发生了显著的变化。其常见病因获得性肾小球疾病比例下降(66.7%→45.9%)，先天性和遗传性肾脏疾病比例明显增加(33.3%→45.9%)。结合20世纪70年代中期的国外统计资料，也发现由获得性肾小球疾病引起的慢性肾功能不全逐渐减少，取而代之占主导地位的是先天性和遗传性肾脏疾病。后者在发达国家所占的比例高，而在发展中国家所占的比例相对低。

病因：慢性肾功能衰竭的病因以各种原发性及继发性肾小球肾炎占首位，其次为泌尿系统先天畸形(如肾发育不良，先天性多囊肾，膀胱输尿管反流等)，遗传性疾病(如遗传性肾炎，肾髓质囊性病，Fanconi综合征等)，全身性系统疾病中以肾小动脉硬化、高血压、结缔组织病等多见。近年来肾间质小管损害引起的CRF，也逐渐受到人们的重视，糖尿病肾病、自身免疫性与结缔组织疾病肾损害引起的CRF，也有上升趋势。

发病机制：有关慢性肾功能衰竭的发病机制，历年来先后提出过“尿毒症毒素学说”、“矫枉失衡学说”、“肾小球高滤过学说”、“脂肪代谢紊乱学说”、“肾小管高代谢学说”等等，以后又有人提出“蛋白尿学说”、“慢性酸中毒学说”以及高蛋白饮食、肾内低氧对肾功能的影响等。加强CRF的发病机制、重视延缓CRF病程进展的研究，已成为重要课题。

    1.健存肾单位的血流动力学改变  肾单位受损或废用后，剩余健全的肾单位一系列适应性改变即负担起全肾功能性代偿及小球、小管各部分间的适应，部分健存肾单位功能高于正常，引起单个肾单位的肾小球滤过率增高，肾小球毛细血管压力增加，内皮细胞增生，系膜区基质增多，小球体积增大，逐步出现肾小球硬化。

    2.矫枉失衡学说  20世纪60年代末、70年代初，Bricker等根据CRF的一系列临床和实验研究结果，提出了矫枉失衡学说(trade off hypothesis)。这一学说认为，CRF时体内某些物质的积聚，并非全部由于肾清除减少所致，而是机体为了纠正代谢失调的一种平衡适应，其结果又导致新的不平衡，如此周而复始，造成了进行性损害，成为CRF患者病情进展的重要原因之一。CRF时甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)升高造成的危害是本学说最好的证据。随着GRF降低，尿磷排泄量减少，引起高磷血症。由于血清中钙磷乘积的升高，一方面使无机盐在各器官(包括肾脏)沉积，出现软组织钙化；另一方面，低钙血症又刺激了PTH的合成和分泌，代偿性促进尿磷排泄并升高血钙。但对甲状旁腺的持续性刺激则又导致甲状旁腺的增生及继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism，SHP)，从而累及骨骼、心血管及造血系统等。矫枉失衡学说对于进一步解释各种慢性肾脏疾病进展的原因，加深人们对CRF时钙磷代谢紊乱及SHP发病机制的认识具有重要意义，因此一直为各国学者所推崇。近30年来，这一领域的研究取得了重大进展和新的提高。首先，磷的潴留并非产生SHP的始动因素；只有当肾功能衰竭进入晚期(GFR＜20ml/min)时，患者才出现磷的潴留。高磷血症不仅可以通过低钙血症，还可以通过其他途径直接或间接促进PTH的分泌。磷对甲状旁腺还可能具有直接作用，因为低磷饮食可在血清中钙和1,25-(OH)₂D₃浓度无变化的情况下，降低PTH及其前体PTH mR-NA的水平。其次，低钙血症也并非引起SHP的惟一直接原因。除了低钙血症外，还有其他重要因素参与了SHP的形成。现已证实SHP的发生和发展最重要的机制是：

    (1)1,25-(OH)₂D₃的缺乏和甲状旁腺对1,25-(OH)₂D₃的抵抗。

    (2)血钙水平对FTH分泌的调控作用减弱：即所谓调控点(setpoint，指降低血清PTH水平至50%所需的钙离子浓度)上移，骨骼对PTH提高血钙的调节作用具有抵抗，加重了低钙血症。

    (3)肾脏对PTH的降解作用障碍：使血循环中残留的PTH片段增加等。最近的研究表明，口服补充生理剂量的1,25-(OH)₂D₃并不能完全抑制PTH的分泌，而仅仅在应用1,25-(OH)₂D₃冲击治疗导致体内超生理浓度时，才能完全抑制PTH分泌，因此有学者提出甲状旁腺对1,25-(OH)₂D₃存在抵抗。现已知甲状旁腺的主细胞中，存在维生素D特异性受体(vitamin D receptor，VDR)，CRF时这种受体的密度和结合力均降低，使1,25-(OH)₂D₃作用下降。

    3.尿毒症毒素  目前已知的尿素，多胺类、胍类，中分子量物质，甲状旁腺素在尿毒症期血浓度都增高。它们对心脏，促红细胞生成素，Na-K-ATP酶，神经、肌肉，血小板聚集代谢等均有一定毒性。

    4.肾小管间质损伤  肾小管间质病变与肾小球疾病进展的关系已受到重视。这种肾小管间质的形态学上的变化，如肾小管萎缩，肾间质细胞浸润及间质纤维化一旦发生后，则进一步通过小管内阻力增加、正常的管球反馈功能丧失、不能维持正常的渗透梯度等功能改变，加剧肾功能恶化。

    5.饮食影响  膳食中高蛋白摄入可使入球小动脉扩张，加剧肾小球的高灌注损伤，并可加剧蛋白尿。膳食中盐过高除影响全身血压外，还可致肾小球容积加大和硬化，磷的摄入亦应限制，低磷饮食可防止钙磷盐沉积于血管壁和组织、抑制甲状旁腺的分泌。高脂血症除影响内皮细胞外，还刺激肾小球系膜的增生及细胞外基质的积聚，而易发生肾小球硬化。

    6.肾素-血管紧张素系统(renin angiotensin system，RAS)  在肾脏病进展中，血管紧张素Ⅱ(AⅡ)的作用也受到重视。AⅡ可通过以下机制导致或加重肾脏病的进展：

    (1)作为一种血管活性物质，优先收缩肾小球出球小动脉，引起肾小球高滤过损伤。

    (2)可使系膜细胞收缩影响肾小球超滤系数。

    (3)促进水盐重吸收和兴奋肾交感神经。

    (4)作为促肾生长因子，除使系膜细胞增生肥大外，还能刺激其他血管活性物及细胞因子产生(如TGFβ)，导致细胞外基质进行性积聚。

    (5)抑制细胞外基质的降解。

    (6)因引起肾小球高滤过而加重蛋白尿。

    (7)促进肾小管上皮细胞氨的产生，后者又通过激活补体引起肾损伤。

    (8)促进肾小管上皮细胞钠的重吸收，增加肾组织氧耗引起肾组织氧供相对不足，加重肾损害。

临床表现：

    1.电解质、酸碱代谢失常

    (1)水代谢：早期由于浓缩功能减退，尿量不减少或反而增多，晚期尿量才有减少，终末期可发展到无尿。患者对水代谢调节能力减退，当水分摄入过多时，易在体内潴留并形成稀释性低钠血症，摄入过少时也易引起体内水分不足。

    (2)钾代谢：有高钾血症趋势，细胞内钾的积聚与Na⁺-K⁺-ATP酶活力下降有关。高钾血症可随外伤、手术、麻醉、输血、酸中毒，突然更改饮食等而加剧，慢性肾衰时血钾升高是一方面，但总体钾的存储量仍降低，所以保持钾的正常平衡仍是重要。

    (3)钠代谢：CRF可以维持钠正常平衡状态相当长时间，这与健存肾单位及利钠激素等体液因子有关。

    ①钠消耗型：盐分丢失型肾病因细胞外液的缩小，低血压等均有钠的丢失。很多疾病可引起盐分丢失如肾盂肾炎、肾髓质囊性病、肾积水、间质性肾炎等，这类病人的集合管往往不能吸收运输过来足够量的钠盐而出现低钠。

    ②钠潴留型：当摄入钠过多时，不能正常排泄以致钠潴留，体内细胞外容量增加，发生高血压、肺充血与心脏扩大甚至心力衰竭。

    (4)酸碱平衡：慢性肾衰病人早期肾小管合成氨的代偿能力高未全丧失，可动员体内其他缓冲系统来代偿代谢性酸中毒，如呼吸系统，组织代偿如骨盐的丢失等。当病情进展，健存肾单位进一步减少，GFR＜20ml/min时，肾脏排泄有机酸能力下降，排氨能力减低，引起酸中毒。当血pH＜7.25时要警惕合并酮症酸中毒。

    (5)其他电解质：慢性肾衰病人不能充分排泄氯离子，高氯血症与钠浓度成正比；血钙浓度往往降低，慢性肾衰患者常能耐受低血钙而不致抽搐，这些患者的肠道钙的吸收能力下降，口服活性维生素D可提高血钙浓度；当GFR＜20ml/min时，血镁可升高，尿排泄镁减少。病人多数无症状，不需处理。当血镁较高(＞2mmol/L)有临床症状时，则可应用排钠利尿剂，促镁排出，纠正脱水，必要时给透析疗法；GFR＜20ml/min时血磷升高较明显，病情进展至肾脏排磷进一步减少。

    2.血管系统

    (1)高血压：常见原因有：

    ①GFR下降、一氧化氮分泌减少：使VDML血管减低的髓脂质下降，引起细胞外容量增加，心搏出量增加，继而外周阻力增加，血管壁增厚。

    ②肾素、血管紧张素、醛固酮系统活跃，肾素分泌过多。

    (2)心包炎：尿毒性心包炎似由不明的生化物质、尿酸沉积及代谢异常所引起。属纤维性心包炎，有渗出、出血，可闻及心包摩擦音，偶发生心包填塞。

    (3)心肌病：可在晚期出现，有不同程度的心肌肥厚、间质纤维化、心肌钙化、草酸盐沉积。临床表现心脏扩大，心输出量减少，各种心律失常。

    3.胃肠系统  胃纳减退，常见有呕吐、恶心等症状，加重了水、盐代谢及酸碱平衡紊乱，负氮平衡加剧，对钙的吸收下降。另外消化道出血也较常见，由于黏膜有弥散性小出血点，炎症、溃疡引起。

    4.精神神经症状  乏力、失眠、激惹、压抑、记忆力减退，或反抗心理行为。尿毒症伴有继发性甲状旁腺功能亢进时，可使脑细胞钙离子浓度增高，出现不正常脑电图。临床可有谵妄、木僵，甚至昏迷。周围神经症状如痛性肢体麻痹，深腱反射消失，肌肉软弱、痉挛甚至感觉消失，被认为与体内中分子物质积聚有关。

    5.血液系统

    (1)贫血：呈正血色素、正细胞性贫血，随肾功能减退而加剧。主要由于肾脏产生促红细胞生成素减少有关；其次为红细胞寿命缩短，饮食中铁、叶酸摄入不足也参与一定因素。另外，中性粒细胞趋化性改变，淋巴细胞功能受抑制，免疫功能降低。

    (2)出血倾向：可有鼻出血，损伤后出血不止。消化道出血与出血时间延长、血小板功能异常、黏附聚集能力降低、第三因子释放减少有关。

    6.糖、蛋白、脂肪代谢障碍  CRF时肾脏清除胰岛素能力减退，血中胰岛素升高。慢性肾衰患者一般都有负氮平衡，血浆及细胞内游离氨基酸谱异常及低白蛋白血症。血甘油三酯增高，低密度脂蛋白增高，高密度脂蛋白降低，可能与脂蛋白酯酶、肝酯酶活性下降有关。

    7.其他  GFR降到一定程度时可有高尿素血症、高尿酸血症，皮肤有瘙痒伴色素沉着，身上散发一股尿毒症臭味，与尿素分泌增加、排出减少有关。CRF患者由于营养不良，免疫功能低下，易罹患各种感染。小儿由于摄入不足及内分泌紊乱等因素可有生长发育迟缓，或发生肾性佝偻病。

鉴别诊断：在鉴别诊断时，应除外有无肾盂肾炎，或系慢性肾脏病基础上，因某些诱因(如脱水、感染、尿路梗阻、某些肾毒性药物的应用)而致之暂时性肾功能减退，此类诱因去除后，肾功能常可恢复至原水平。

治疗：虽然造成慢性肾功能不全的一些原发病尚无特异治疗，但有相当一部分因素引起的肾功能损害是可逆的，如感染、尿路梗阻、脱水、有效循环血量的减少等，及时去除诱因，肾功能仍有部分或全部恢复的可能。有些治疗能延缓慢性肾功能不全的发展。鉴于经济的原因，目前国内仅少数单位开展肾脏替代治疗，对于小儿慢性肾功能衰竭的治疗，多为对症处理，因此，重点应做到早期诊断，明确病因，纠正代谢紊乱，防治合并症，避免引起肾功能急剧恶化的诱因发生等。

    1.饮食疗法  低蛋白摄入为传统疗法，因肾功能减退到一定程度时，不能有效排出蛋白分解产物，高蛋白饮食必然加重氮质血症。但小儿处于生长发育阶段，故需供给一定量优质蛋白质(必需氨基酸含量较高食物)，减少植物蛋白摄入。根据GFR下降程度计算摄入蛋白质的量0.5～1.5g/(kg·d)。主食以麦淀粉、红薯、芋艿、土豆等含蛋白较低的食物替代部分米、面，有利于促进肠道内尿素氮的吸附后由大便排出。蔬菜、水果一般不予限制。有高钾血症时避免水果过分摄入。补充必需氨基酸并配合低蛋白饮食摄入体内后可利用含氮代谢产物，促进蛋白质合成，减轻氮质血症，维持正氮平衡。常用的口服有肾灵片(含9种必需氨基酸)也称开同片(Ketosteril)，静脉滴注的肾必氨(含9种必需氨基酸)注射液。

    2.纠正水、电解质紊乱及酸碱平衡失调  对有水肿、高血压、心功能差及少尿，无尿者应严限摄入量，详见急性肾衰一节。当有吐、泻或消化道失血等脱水、休克现象应即予以纠正，以保证肾小球的有效肾血流量及滤过率。对慢性肾衰患者均需适当限制钠盐的摄入，成人不超过5g/d，小儿依次酌减。

    对伴有稀释性低钠血症，如血钠不低于120mmol/L，无临床症状者，一般不需补钠。血钠＜120mmol/L伴有低钠症状时可口服氯化钠2～4g/d，或用氯化钠静脉滴入。

    计算公式按：(130-患者的血钠数值)×0.6×患者体重(kg)=所需钠数值。

    常用为3%NaCl，1ml 3%NaCl含钠0.5mmol，先给总量的1/2，以后根据血压、心脏及复查血钠数是否异常再补。

    尿毒症时血钾常在正常高限，若血钾＞6.0mmol/L，则须予以治疗。常用药物有10%葡萄糖酸钙每次0.5～1ml/kg，静脉缓注，或5%碳酸氢钠每次3～5ml/kg，静脉滴注。当血钾＞6.5mmol/L，或心电图有高血钾心肌损害时须给透析治疗。轻度酸中毒不予处理。当TCO₂＜13mmol/L伴临床症状时应予治疗。口服Shohl溶液(枸橼酸70g加枸橼酸钠50g，以蒸馏水冲到500ml，1ml含1mmol Na)，按钠每次2～3mmol/(kg·d)给予。或用5% NaHCO₃静脉滴注，按以下公式(30-缓注实测得的TCO₂数)×0.5×kg=所需的5% NaHCO₃毫升数。先给1/2～2/3量，以后根据血压、水肿程度、心功能及TCO₂，随访的数据决定是否需继续纠正酸中毒。高磷血症应限制磷的摄入和使用结合剂，常用药物为碳酸钙。适当补充铁、锌，避免铝的摄入。

    3.各系统症状处理

    (1)肾性骨病：定期监测血钙、血磷，并防止甲状腺功能过度亢进及骨骼外钙化治疗。控制高血磷，使用磷结合剂。补充钙盐，如碳酸钙、乳酸钙或葡萄糖酸钙，同时加用活性维生素D₃，常用有双氢速甾醇或骨化三醇[1，25-(OH)₂ D₃，商品名罗钙全]，剂量：0.25µg/片，1次/d，逐渐过渡到隔天1次或每周2次口服。每2周随访血钙，当血钙达2.75mmol/L(11mg/dl)时应减量或停服。

    (2)控制高血压：慢性肾衰高血压的基本处理原则为延缓肾衰的进展，其多数为容量依赖性，故需限制钠的摄入和使用利尿剂。常用药物有氢氯噻嗪(双氢克尿塞)、氯噻酮，肼屈嗪(肼苯哒嗪)等。当Ccr＜15ml/(min·1.73m²)时，一般利尿药往往效不高，可应用呋塞米，剂量由小到大，逐渐递增。降压药常用为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)中的福辛普利(蒙诺)或贝那普利(benazepril)，此类药可扩张出入球小动脉，但出球小动脉扩张更明显，从而使肾小球内压力降低，有利于延缓肾小球病变的进展，减少蛋白尿。β受体阻滞药通过抑制肾素而减少醛固酮分泌和水、钠潴留起到降血压作用；临床应用的药物有普萘洛尔(心得安)，阿替洛尔(氨酰心安，苯氧胺)等。钙拮抗药是使L型钙通道活性降低，抑制钙离子进入血管平滑肌细胞，使血管平滑肌张力降低，全身动脉扩张，血压下降；临床常用药物有硝苯地平(硝苯吡啶，心痛定)，维拉帕米(异搏定)等。已证明控制了高血压的慢性肾脏病患者，其GFR下降速度低于未控制血压的患者。

    3.贫血与出血  自从20世纪80年代应用红细胞生成素(γHuEPC))治疗CRF的患者慢性贫血以来，基本上可使大多数病人不再接受输血。剂量为每次50～100U/kg，隔天1次皮下注射。血细胞比容上升到35%时减为每周2次，使其维持在35%～40%左右，注意该药可使血黏度增加，血压升高。治疗期间须随访血清铁、转铁蛋白饱和度等各种参数。及时供应铁剂、叶酸、维生素B₁₂等。最近发现一种新的红细胞生成刺激蛋白(novel erythropoiesis  stimulating protein，NESP)为一糖蛋白，半衰期3倍于促红细胞生成素，治疗慢性肾衰中贫血，可更有效地维持患者的血红蛋白浓度。有出血严重者给予小量新鲜血或血浆。透析疗法可改善血小板功能和血小板第三因子的释放，有助于减少出血。严重出血时可酌用抗纤溶止血剂。

    4.防止小管、间质损伤  肾小管受损重要原因之一是氨产生增加，可激活C₃直接引起肾间质炎性反应。给予碳酸氢钠碱性药物时则尿中产氨下降，尿蛋白减少，理论上碱性药物有保护小管、间质受损的作用。

    晚期尿毒症到终末期Ccr＜5%时，内科治疗不能见效，只能通过透析疗法维持生命，以达最终肾移植目的。

预后：慢性肾功能衰竭的病程和预后受多种因素影响，如年龄、病因、合并症的不同等。治疗是否及时，高血压是否得到合理控制，早、中期饮食蛋白的限制是否合理，营养问题、代谢问题、贫血问题等，是否进行了合理的治疗，对于患者在这些方面有无一些必要的知识教育等，都影响预后。进入透析治疗后，由于肾脏具有排泄和内分泌两种功能，透析治疗主要是代替了排泄功能，因此，对于患者要求全面的观察，如并发症的治疗等，要求患者经透析后，生活质量有所提高。

预防：积极防治各种可以引发CRF的原发病因，如慢性肾炎、肾盂肾炎等。已发生肾脏损害者，需积极防治感染，控制高血压，避免用肾毒性药物，同时注意合理饮食和休息，以有效阻止病情进展，促进病情恢复。